Un estudio reciente publicado en Revista Internacional de Ciencias Moleculares Evaluar genes con alteraciones del número de copias (CN) (CNA) para identificar biomarcadores pronósticos de cáncer de ovario (OC).
estancia: AhRR y PPP1R3C: biomarcadores predictivos potenciales para el cáncer de ovario seroso. Crédito de la imagen: ESBProfessional/Shutterstock.com
fondo
OC incluye un grupo de tumores heterogéneos con características biológicas y morfológicas distintas. OC se puede dividir en el primer y segundo tipo. Los tumores de tipo I incluyen carcinomas mucinosos, serosos, de células claras y endometriales de bajo grado, mientras que la mayoría de los tumores de tipo II son carcinomas serosos de alto grado.
El tratamiento estándar para la CO es carboplatino o una combinación de carboplatino y paclitaxel. Bevacizumab es una terapia de mantenimiento de segunda línea. A pesar de esto, la frecuencia de la quimioterapia después de la quimioterapia de primera línea es consistentemente alta. La falta de tratamientos efectivos contribuye a la alta tasa de mortalidad y mal pronóstico en pacientes con CO avanzado.
Los mecanismos subyacentes a la quimiorresistencia no están bien definidos, aunque los estudios implican a las células madre cancerosas (CSC) y diferentes vías de señalización. Los avances tecnológicos han llevado a la identificación de nuevos biomarcadores.
Los CNA contribuyen a la heterogeneidad genómica; Recientemente, el análisis de CNA reveló firmas genéticas que predicen un mal pronóstico en todos los tipos de cáncer.
Estudio y resultados
En este estudio, los autores evaluaron los genes involucrados en las ganancias de CN en linajes de células OC y CSC de ovario para identificar posibles biomarcadores predictivos de OC serosa. Los esferoides OC se derivaron de tres líneas celulares (Ovcar5, Ovcar9 y Caov3).
Los esferoides tenían una mayor expresión de marcadores de tallo OC conocidos [aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1), cluster of differentiation 44 (CD44), Nanog homeobox (NANOG), and ATP-binding cassette superfamily G member 2 (ABCG2)].
Además, se realizó un conjunto de análisis de hibridación genómica comparativa para caracterizar los esferoides y las líneas celulares a nivel genético. El equipo exploró los genes implicados en los CNA y sus vías correspondientes.
El análisis de la ruta de los esferoides Caov3 en la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG) mostró ganancias en los CN en genes relacionados con las quimiocinas del cáncer.
En particular, la línea celular Caov3 mostró pérdida de CN en genes relacionados con la vía de señalización forkhead box O (FoxO). Los esferoides de Ovcar8 mostraron ganancias de CN en genes implicados en vías de angiogénesis, migración, supervivencia, proliferación e invasión.
Los esferoides de Ovcar5 mostraron funciones inferiores a las de la vía de resistencia a fármacos del platino, lo que resultó en una menor regulación del ciclo celular y un efecto proapoptótico, en consonancia con las CSC.
Ninguno de los esferoides compartió genes con ganancia de CN. Además, el equipo analizó la relación entre la expresión de genes seleccionados implicados en el pronóstico de la CO y la supervivencia de los pacientes.
Esto reveló una fuerte asociación entre un inhibidor del receptor de hidrocarburos arílicos (AhRR), el polipéptido-N-acetilgalactosaminiltransferasa 10 (GALNT10) y la subunidad reguladora 3C de la proteína fosfatasa uno (PPP1R3C) con el pronóstico de OC.
Investigaciones adicionales se han centrado en PPP1R3C y AhRR porque el papel de GALNT10 en OC se ha descrito anteriormente. Para ello, se analizaron los datos del Cancer Genome Atlas (TCGA). La asociación entre ambos genes y la supervivencia global de los pacientes fue significativa.
Además, la expresión de PPP1R3C y AhRR se correlaciona con los marcadores de troncalidad CSC. Además, una mayor expresión de AhRR o PPP1R3C se asocia negativamente con la supervivencia libre de progresión de los pacientes.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real reveló un aumento significativo en la expresión de AhRR en líneas celulares y esferoides Ovcar5 y Ovcar8, pero no en Caov3. La expresión de PPP1R3C se elevó significativamente en la línea celular Ovcar5 y en los esferoides solamente.
Estos resultados indican que no existe relación entre la expresión de mRNA y CNA para estos genes. Además, la presencia de CNA no parece ser un presagio.
Sin embargo, solo unos pocos subconjuntos de CSC mantuvieron una expresión elevada de PPP1R3C y AhRR. Finalmente, los investigadores exploraron las asociaciones entre la expresión de estos dos genes y los malos resultados en pacientes con otros tipos de cáncer.
Como tal, el aumento significativo de la expresión de AhRR se asoció con una peor supervivencia general del paciente en varios tipos de cáncer. Por otro lado, el papel pronóstico de PPP1R3C varía según el tipo de cáncer.
conclusiones
El estudio analizó genes utilizando CNA en tres líneas celulares similares a esferoides y OC. La expresión de tres genes de ganancia de CN se asocia negativamente con la supervivencia global de los pacientes con OC. La expresión de AhRR o PPP1R3C se correlaciona positivamente con la expresión de marcadores de troncalidad CSC.
Sin embargo, no se observó correlación entre la ganancia de CN para estos genes y su expresión en líneas celulares OC o esferoides. Sin embargo, se necesitan más estudios para describir mejor el papel de estos genes en las CSC.
