En un artículo publicado recientemente en Muerte celular y enfermedad.los investigadores investigaron la participación de la microbiota intestinal y las interacciones de macrófagos y neutrófilos en el efecto de los ácidos fenólicos de la dieta sobre la inflamación intestinal en el contexto de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Específicamente, examinaron los efectos de cuatro ácidos fenólicos, el ácido clorogénico (CGA), el ácido ferúlico (FA), el ácido cafeico (CA) y el ácido elágico (EA).
Estancia: Una dieta rica en polifenoles media la interacción entre macrófagos, neutrófilos y microbios intestinales para mejorar la inflamación intestinal.. Crédito de la imagen: Hryshchishin Serhiy/Shutterstock.com
fondo
Debido a su notable plasticidad para una mayor diferenciación y capacidad de regular la inflamación para mantener la homeostasis intestinal, los macrófagos y neutrófilos desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) probablemente surge de la desactivación de los macrófagos proinflamatorios en respuesta a una microbiota intestinal alterada y un cambio del fenotipo M1 al M2 de los macrófagos atenúa la colitis.
Por lo tanto, la regulación precisa de la polarización anormal de los macrófagos es crucial para eliminar las células dañadas y los patógenos y restaurar las poblaciones de células epiteliales.
Los polifenoles dietéticos también desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la salud intestinal y la regulación del equilibrio inmunológico.
Sobre el estudio
El presente estudio exploró si los ácidos fenólicos de la dieta influyen en la inflamación intestinal a través de interacciones de macrófagos, neutrófilos y microbios intestinales.
Con este fin, desarrollaron modelos de colitis con sulfato sódico de dextrano (DSS) utilizando ratones machos C57BL/6 de tipo salvaje (wt) para dilucidar cómo los polifenoles de la dieta influyen en las interacciones macrófagos-microbios que alteran la gravedad de la colitis.
Todos los animales de prueba se alojaron en condiciones específicas libres de patógenos (SPF) y tuvieron libre acceso a la dieta y al agua potable. Se administraron ácidos fenólicos por vía oral a ratones durante ocho días, y el día 3, se proporcionó DSS al 3% en agua potable ad libitum durante cinco días para inducir colitis experimental aguda.
Ayudó a los investigadores a estudiar el efecto beneficioso de los ácidos fenólicos. También controlaron la gravedad de la colitis en los ratones mediante el control del peso corporal (BW), los hallazgos histológicos, el índice de actividad de la enfermedad (DAI) y los cambios en la longitud del colon.
Después de una semana de adaptación, seleccionaron ratones de cuatro semanas para experimentos de tratamiento con antibióticos. Estos animales recibieron un cóctel de cuatro antibióticos (ABX) en el agua que bebían durante dos semanas, lo que agotó la microbiota intestinal antes del tratamiento con DSS.
Luego, el equipo sometió a los ratones tratados con antibióticos a una inoculación oral con suspensiones microbianas fecales una vez cada dos días durante cuatro semanas. Luego investigaron si el efecto protector de los ácidos fenólicos sobre la gravedad de la enfermedad dependía del microbioma intestinal.
La realización de un trasplante de microbiota fecal (FMT) mediante la transferencia de heces de ratones que consumieron CA o EA a receptores tratados con DSS ayudó a evaluar si la microbiota alterada resultante del consumo de CA o EA contribuyó a reducir el riesgo en el modelo DSS.
El equipo también indujo colitis en ratones C57BL/6 machos empobrecidos en macrófagos, trasplantados con macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) de ratones de tipo salvaje. Analizaron las bases inmunológicas del aumento de la colitis en estos animales midiendo los niveles de citocinas en el colon.
Debido a que el tejido colónico de los ratones tratados con DSS tenía niveles elevados de citoquinas, especialmente factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1beta (IL-1β) e IL-6, y más células inflamatorias, los investigadores también examinaron los cambios. en células inflamatorias. Componentes de macrófagos implicados en la colitis.
Análisis de expresión de genes característicos de macrófagos M1 y frecuencia de CD11b.+/CD11c+es decir, el fenotipo de los macrófagos en el colon de ratones, ayudó a los investigadores a investigar si los ácidos fenólicos median en la reducción de la colitis.
El equipo investigó específicamente si la CGA ejercía algún efecto modulador sobre los macrófagos mediante la supresión de la glucólisis dependiente de la piruvato quinasa M 2 (Pkm2) y la activación de la proteína 3 del receptor tipo NOD (Nlrp3) en respuesta al lipopolisacárido (LPS). Además, evaluaron el papel de los neutrófilos en la colitis.
resultados
Los ácidos fenólicos protegen contra la colitis inducida por DSS mediante varios mecanismos diferentes. En consecuencia, los CGA mejoran la colitis de manera dependiente de los macrófagos.
Por otro lado, la AF atenuó la colitis de una manera dependiente de los neutrófilos, es decir, en parte al prevenir la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET).
CGA promovió la conversión fenotípica de macrófagos M1 a M2 para reducir la colitis. También se requiere el inflamasoma NLRP3 para reprogramar la polarización de los macrófagos M1 e inducir la producción de IL-1β para reducir la colitis.
De acuerdo con un estudio reciente, los resultados también mostraron que la glucólisis inducida por PKM2 contribuyó a la liberación aumentada de IL-1β después de la activación del inflamasoma NLRP3.
Los efectos de los ácidos cafeico y elágico dependen del microbioma intestinal. Este último produjo urolitina A en presencia de microbios intestinales, que ejercieron sus efectos antiinflamatorios a través de la IL-22.
Curiosamente, estos dos ácidos polifenólicos no modificaron directamente la gravedad de la colitis en ratones con microbiota agotada e inducida por DSS.
Sin embargo, la transferencia de microbiota fecal de ratones a los que se les administró ácido cafeico o ácido elágico a receptores de colitis mejora la colitis, lo que demuestra que los metabolitos producidos por los microbios intestinales median sus efectos protectores contra la colitis en ratones.
Conclusiones
En general, los datos del estudio pueden informar enfoques terapéuticos dirigidos a la EII. Estudios adicionales deberían identificar otros factores implicados en el ejercicio de los efectos beneficiosos de los ácidos fenólicos contra la inflamación intestinal.
Además, los estudios futuros deberían explorar los mecanismos que gobiernan los efectos protectores de los ácidos fenólicos contra la inflamación intestinal (p. ej., receptores de señalización posteriores).
