Los médicos debaten cuándo usar un inhibidor de PARP en mCRPC

Preguntas para la discusión

• ¿Dónde se determina la secuencia del inhibidor de PARP para pacientes elegibles con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración? ¿Qué consideras óptimo?
• ¿Cuál es su enfoque para los pacientes que progresan hacia el uso de inhibidores de PARP?
• ¿Qué pasa si el paciente no tieneBRCA ¿HRR (reparación por recombinación homóloga)?
• ¿Ha pensado alguna vez en algo que no sea un inhibidor de PARP para noBRCA ¿Mutaciones causantes de enfermedades HRD (deficiencia de recombinación homóloga)?
• En caso afirmativo, ¿cuáles son las mutaciones? ¿Qué tratamiento estás considerando?

Alicia K. Morgans, MD, MPH: ¿Dónde secuencia sus inhibidores de PARP para pacientes elegibles con mCRPC? ¿Qué crees que es lo mejor?

Dr. Philip Brooks: Consideraré después del tratamiento inicial, si es un paciente nuevo y si se debe hacer un tratamiento doble o triple. La segunda línea probablemente será cuando haya progreso. [that I would use a PARP inhibitor].

morgan: Esta es una respuesta completamente justa. No hay una respuesta correcta aquí. Dr. Bjornsson, ¿qué piensa de estos pacientes cuando tienen una línea germinal o una línea somática? BRCA2 ¿cambiando? ¿Cuándo secuenciará un inhibidor de PARP, si lo hay?

Bárbara Bjornson, MD: Con el progreso después del agente anterior.

morgan: ¿Va a usarlo temprano en mCRPC?

Björnson: definitivamente.

morgan: ¿Alguien siente que va a esperar y usar un inhibidor de PARP en una línea de tratamiento posterior después de otra cosa?

Dr. Ankur Mehta: Recientemente tuve un paciente que estaba BRCA Positivo, ya pasé por las líneas iniciales de la realidad aumentada [androgen receptor] Orientación, luego quimioterapia. Avanza por quimioterapia sin ninguna respuesta…. Así que lo puse en olaparib [Lynparza] Y tuvo muy buena respuesta, pero ese no era el problema. [durable]…. Era como una persona diferente, pero en 4 o 5 meses he progresado. Solo por esa experiencia, diría que discutiría [using it] Más temprano.

morgan: Parece que este paciente recibió tratamiento más tarde y tuvo una reacción muy transformadora. Sin embargo, fue de corta duración.

Mehta: Sí, fue una respuesta profunda, pero no duró mucho.

morgan: ¿Cuál es su enfoque cuando un paciente progresa con los inhibidores de PARP?

Mehta: [My patient] Desafortunadamente, decidí no seguir nada más. Tenía importantes comorbilidades.

morgan: Parecía tener mucha carga de enfermedad… al principio, y estábamos contentos con el tiempo que pasaba, pero parecía que era un limitador en términos de estado de rendimiento, incluso cuando llegaba a la siguiente línea.

Mehta: Sí, y decidió ir a un hospicio. Pero si hubiera decidido ser tratado, no sé qué le habría dado. Hemos pasado por todo lo demás antes.

morgan: Parece que esta fue la decisión correcta para ese paciente. Dr. Cheung, ¿ha tratado a algún paciente con inhibidores de PARP y tuvo que decidir si tratarlo con algo cuando la enfermedad progresó?

Dr. Tony Chong: Lo estoy usando… como la segunda línea. Si progresan, la quimioterapia sería mi primera opción como tercera línea.

morgan: Esto tiene sentido porque lo acabas de usar como una segunda línea. Si este paciente tiene Cajero automático mutación, o tal vez una CDK12 Boom, ¿harías algo diferente?

Dr. Mark Sparber: Probablemente lo usaré como tercera línea en un paciente con b Cajero automático [mutation]. lo usé para Cajero automático Después de una larga batalla con la compañía de seguros, finalmente ceden. No obtuve mucha respuesta. No sé [if this was] Porque lo usé como la tercera o cuarta línea. [in a patient with] Cajero automático.

morgan: Este es un experimento interesante porque eso es lo que sugirieron los datos cuando observamos algunas de estas otras adaptaciones, algunas de ellas parecen tener una fuerte respuesta. PPP2R2A [did not have] Buena respuesta Puede haber evidencia de que los agentes dirigidos a AR son mejores.¹ pero Cajero automático Estaba más o menos en el medio.² Muchos pacientes no necesariamente parecen tener una respuesta, por lo que es interesante escuchar eso. Dr. Pecos, si tiene un paciente con B COMPROBAR2 Cambio, ¿tu toma de decisiones será diferente? ¿Va a usar otra cosa en lugar de un inhibidor de PARP desde el principio?

Owen Pecos, haz: Ciertamente, si tienen una mutación HRR o una BRCA Boom, consideraré usar un inhibidor de PARP. Aparte de eso, probablemente buscaré otras opciones, dependiendo de lo que ya tengan. Si no hubieran recibido quimioterapia o docetaxel, hubiera usado Taxin. Si lo hacen, podría considerar cabazitaxel [Jevtana] con carboplatino.

Sheila Donnelly, MD: el [PROfound] ensayo [NCT02987543] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a diferentes bloqueadores AR [versus olaparib].³ Sabemos que no funciona bien en secuencia. esto enciende? ¿No deberían haber sido asignados aleatoriamente a cabazitaxel versus un inhibidor de PARP?

morgan: Gracias por mencionar eso. En primer lugar, diría que aún se están produciendo muchas cascadas de objetivos de AR, particularmente en las prácticas urológicas. Hay una diferencia geográfica. Yo diría aquí en Nueva Inglaterra, Doctores [understand]…mecanismos de resistencia similares y no secuenciales [AR targeting agents]. Pero en otras partes del país y ciertamente en todo el mundo, todavía lo son, lo cual es desafortunado.

Pero este experimento fue diseñado antes de que tuviéramos… datos masivos que mostraban que el uso de agentes objetivo de AR de forma consecutiva, o incluso secuencial con algo más en el medio, es ineficaz.^4-6 Es casi como tratar a alguien con un placebo y creo que por eso hiciste la pregunta. Pero diré que cuando se diseñó el estudio, no teníamos pruebas sólidas. Este estudio ya tiene algunos años y, de hecho, estoy usando el joystick como otra pista para decirles a los médicos que dejen de secuenciar agentes dirigidos a AR.

_Referencias:

_{1. Zhao Z, Kurimchak A, Nikonova AS, et al. La deficiencia de PPP2R2A en el cáncer de próstata se asocia con un peor pronóstico y un deterioro grave de la recombinación B55α/PP2A que conduce a la desestabilización del centrosoma. Formación de tumores. 2019; 8 (12): 72. doi: 10.1038/s41389-019-0180-9}

_{2. Hussain M, Mathieu J, Visazi K, et al. Supervivencia con olaparib en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Engel J Med. 2020; 383 (24): 2345-2357. doi: 10.1056/NEJMoa2022485}

_{3. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Engel J Med. 2020; 382 (22): 2091-2102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440}

_{4. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Actividad clínica del acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que se desarrolla después de enzalutamida. Ana Oncol. 2013; 24 (7): 1802-1807. doi: 10.1093/anunc/mdt138}

_{5. Bianchini D, Laurenti D, Rodríguez-Vida, et al. Actividad antitumoral de enzalutamida (MDV3100) en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC) tratados previamente con docetaxel y abiraterona. Eur J Cáncer. 2014; 50 (1): 78-84. doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.020}

_{6. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Actividad clínica del acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que se desarrolla después de enzalutamida. Ana Oncol. 2013; 24 (7): 1802-1807. doi: 10.1093/anunc/mdt138}