Se han identificado alrededor de 20 tratamientos potenciales para la esquizofrenia mediante un nuevo método para crear y luego examinar una gran cantidad de astrocitos secretores de C4. Los científicos de la Universidad de Harvard y sus colegas primero desarrollaron una forma de generar grandes cantidades de astrocitos secretores de C4 humanos a partir de células madre. Luego los revisaron para la regulación C4.
De los 464 candidatos a fármacos, encontraron unos 20 con las propiedades correctas.
su papel apareció en Informes de células madre esta semana.
En la esquizofrenia, se han medido niveles elevados de inmunoproteína del complemento 4 (C4) en los cerebros de los pacientes. Además, los niveles elevados de C4 debido a las diferencias en el número de copias se asocian con un mayor riesgo de esquizofrenia. Sin embargo, no hay tratamientos disponibles que reduzcan los niveles de C4 en el cerebro.
Aunque se desconoce el mecanismo exacto que subyace a la esquizofrenia, los cerebros de los pacientes muestran una disminución en el grosor y la densidad de las sinapsis. en la cortezalo que es consistente con la noción de que la sobreexpresión de C4 conduce a un injerto sináptico mejorado por microglia.
Mientras tanto, se sabe que los astrocitos juegan un papel importante en la formación, función y eliminación de sinapsis. El papel de los astrocitos en enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas Cada vez es más reconocido durante la última década más o menos. Ayudan a regular la respuesta inmunitaria y el entorno inflamatorio en el cerebro mediante la secreción de proteínas inmunitarias como C4. Por lo tanto, se considera un objetivo principal para las terapias de reducción de C4.
Para identificar fármacos potenciales, Francesca Rapinoe, Lee Rubin y sus colegas de la Universidad de Harvard desarrollaron un método eficiente para producir grandes cantidades de astrocitos secretores de C4 humanos a partir de células madre. Complemento componente 4 (C4), recientemente asociado con un mayor riesgo de esquizofrenia.
«Para diseñar un ensayo relevante para la enfermedad, primero desarrollamos un protocolo 3D rápido y sólido capaz de producir un gran número de astrocitos a partir de células pluripotentes. El perfil transcriptómico de estos astrocitos confirmó la homogeneidad de esta población de astrocitos dorsales de tipo embrionario», explican los autores. escribir.
Utilizando una nueva pantalla de moléculas pequeñas basada en ELISA, han identificado reguladores epigenéticos, así como inhibidores de las vías de señalización intracelular, que son capaces de modular la secreción de C4 de los astrocitos.
En una selección de 464 fármacos, el equipo identificó un pequeño grupo de unos 20 fármacos que reducían la secreción de C4 de los astrocitos. Estos medicamentos fueron efectivos tanto en astrocitos sanos como en astrocitos hechos de células madre de pacientes con esquizofrenia.
A continuación, el equipo diseñó un mapa de conectividad para predecir y validar vías reguladoras clave adicionales, incluida una relacionada con la c-Jun-quinasa. Escriben: «Este trabajo proporciona una base para el desarrollo de terapias para enfermedades del sistema nervioso central que involucran la serie del complemento».
