Compuesto de un ojo de ratón embrionario (E14.5) marcado con anticuerpos contra los factores de transcripción del desarrollo Lhx2 (rojo) y Otx2 (verde), y epitelio pigmentado de retina humana (RPE) trasplantado marcado con anticuerpos contra MITF (rojo) y ZO- 1 (verde). ). (Imágenes de Mazal Cohen-Gulkar, composiciones de Ruth Ashery-Padan, Ph.D.)
Combinando un mapa de loci reguladores de genes con loci asociados a enfermedades, un nuevo estudio revela un nuevo factor de riesgo genético para la degeneración macular (AMD) de aparición en adultos.1
El estudio, publicado esta semana en Biología MÁS Por los autores principales Ran Elkon, Ph.D., y Ruth Asheri-Badan, Ph.D. de la Universidad de Tel Aviv, Israel, y sus colegas avanzan en la comprensión de la principal causa de discapacidad visual en adultos.
La AMD es causada por un defecto en el epitelio pigmentado de la retina (EPR), que es una capa de tejido intercalada entre los fotorreceptores que reciben la luz y los coriocapilares que nutren la retina. Dada la importancia central de RPE en AMD, los autores se propusieron explorar un factor de transcripción (una proteína que regula ciertos genes) llamado LHX2 que, según el análisis del equipo de ratones mutantes, es fundamental para el desarrollo de RPE. Al anular la actividad de LHX2 en el RPE derivado de células madre humanas, encontraron que la mayoría de los genes afectados estaban regulados a la baja, lo que sugiere que el papel de LHX2 probablemente era el de un activador transcripcional, vinculado a sitios reguladores en el genoma para aumentar la actividad de otros genes.
Los autores encontraron que un gen afectado, llamado OTX2, cooperó con LHX2 para regular varios genes en RPE. Al mapear los sitios genómicos a los que se pueden unir OTX2 y LHX2, demostraron que el 68 % de los que se unían a LHX2 también se unían a OTX2 (864 sitios en total), lo que sugiere que es probable que trabajen juntos para mejorar la actividad de un gran grupo de genes implicados en el desarrollo del EPR y su función.
Una forma común de encontrar genes que pueden contribuir a una enfermedad es realizar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que identifica las diferencias en la secuencia del genoma entre individuos (denominados polimorfismos de un solo nucleótido o SNP, por sus siglas en inglés) que ocurren con la enfermedad. Muchos de estos estudios se han realizado previamente en AMD. Sin embargo, GWAS por sí mismo no puede revelar un mecanismo causal. Aquí, los autores compararon los datos de unión de LHX2/OTX2 con los datos de GWAS para identificar las diferencias que afectaron la unión de los factores de transcripción y, por lo tanto, pueden contribuir a la enfermedad.
Uno de estos sitios de unión estaba ubicado dentro de la región promotora de un gen llamado TRPM1, que anteriormente se asoció con AMD, y se encontró que una variante de secuencia en este sitio altera la fuerza de unión de LHX2; El llamado transcrito C lo une más fuertemente que el transcrito T, y la actividad del gen TRPM1 fue mayor cuando el alelo C estaba presente en lugar del alelo T.
Los resultados del estudio sugieren que el aumento del riesgo previamente conocido de AMD de la variante identificada en GWAS se debió a la reducción de la unión del factor de transcripción LHX2 al promotor del gen TRPM1, con la consiguiente disminución de la actividad de este gen. El gen codifica un canal de iones de membrana, y estudios previos han demostrado que las mutaciones en el gen también causan discapacidad visual.
«Nuestro estudio demuestra cómo la delineación de los reguladores transcripcionales específicos de tejido, sus sitios de unión en el genoma y sus redes reguladoras de genes pueden proporcionar información sobre la patogenia de una enfermedad compleja», dijeron los autores en el comunicado de prensa.
Además, Ashery-Padan señaló en el comunicado de prensa que los hallazgos revelan una unidad reguladora que consiste en LHX2 y OTX2 que controla el desarrollo y mantenimiento del epitelio pigmentado de la retina, un tejido importante para la función visual.
Concluyó: «Los análisis genómicos vinculan aún más las regiones genómicas asociadas con los factores de crecimiento con la heredabilidad de la CMD».
Referencia
1. Cohen-Gulkar M, David A, Messika-Gold N, Eshel M, Ovadia S, Zuk-Bar N et al. (2023) El módulo regulador de la transcripción LHX2-OTX2 controla la diferenciación del epitelio pigmentado de la retina y subyace al riesgo genético de la degeneración macular relacionada con la edad. PLoS Biol 21 (1): e3001924. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001924
